Ανδρικό αντισυλληπτικό: Η επιστήμη κάνει ένα βήμα μπροστά

Από το ωάριο στο έμβρυο. Εικόνα από τη σελίδα WebM

Την εβδομάδα που πέρασε, Ιάπωνες ερευνητές δήλωσαν πως είμαστε πολύ κοντά στην ανάπτυξη αντισυλληπτικού για άνδρες.  Χρησιμοποιώντας δύο φάρμακα που κυκλοφορούν ήδη στο εμπόριο, προκάλεσαν στειρότητα σε αρσενικά ποντίκια. Μία εβδομάδα μετά, απομακρύνοντας τα φάρμακα, τα ποντίκια ανέκτησαν τη  γονιμότητά τους.

Ενώ τα γυναικεία αντισυλληπτικά είναι διαθέσιμα από το 1960, για τους άνδρες το μόνο διαθέσιμο είναι το προφυλακτικό. Έτσι τα αποτελέσματα αυτά  μπορεί να αποτελέσουν ένα  μεγάλο βήμα προς την πολυπόθητη ισότητα των δύο φύλων. “Είναι σημαντικό να αναπτυχθούν ανδρικά αντισυλληπτικά, όχι μόνο για να δώσει στους ανθρώπους τον έλεγχο επί της δικής τους  γονιμότητας, αλλά και για την καλύτερη ισότητα μεταξύ ανδρών και γυναικών”, έγραψε στα Why Files  o επικεφαλής της μελέτης,  Masahito Ikawa, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο της Οσάκα.

“Στις ΗΠΑ, για παράδειγμα, σχεδόν το 50 τοις εκατό των κυήσεων είναι απρογραμμάτιστες”, πρόσθεσε. "Τα γυναικεία αντισυλληπτικά βασίζονται στον ορμονικό κύκλο των γυναικών, αλλά για τους άνδρες η λύση αυτή δεν λειτουργεί πραγματικά."

Και τα δύο φάρμακα – η κυκλοσπορίνη Α και το FK506 - είναι ανοσοκατασταλτικά, που χρησιμοποιούνται για να καταστείλουν πιθανή  απόρριψη οργάνων από τον οργανισμό κατά τη διαδικασία της μεταμόσχευσης οργάνων. Λειτουργούν αναστέλλοντας την δράση της πρωτεΐνης καλσινευρίνης (calcineurin), η οποία ενεργοποιεί τα Τ-λεμφοκύτταρα  του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η καλσινευρίνη διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην ωρίμανση του σπέρματος μέσα στην επιδιδυμίδα. Ο Ikawa και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι τα δύο παραπάνω φάρμακα που δοκιμάζονται στη μελέτη εμποδίζουν την ωρίμανση των σπερματοζωαρίων. Με την παρουσία των φαρμάκων, τα σπερματοζωάρια δεν ωριμάζουν φυσιολογικά, καθιστώντας το μαστίγιο (ή ουρά) που  κανονικά ωθεί το σπερματοζωάριο  να γονιμοποιήσει το ωάριο ασυνήθιστα δύσκαμπτο. Ως αποτέλεσμα, τα φάρμακα μειώνουν την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων. “Η δοσολογία είναι αρκετή για να επηρεάσει την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων και επομένως να αναστείλει προσωρινά τη γονιμότητα, αλλά δεν είναι αρκετή για να οδηγήσει σε ανδρική στειρότητα”, δηλώνει ο Ikawa. Ωστόσο, στις δοκιμές όπου χορηγήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις στα τρωκτικά, παρατηρήθηκε δραστική μείωση της γονιμότητας.

Στο ενδιάμεσο τμήμα της ουράς των σπερματοζωαρίων περιέχονται τα μιτοχόνδρια τα οποία είναι υπεύθυνα για την κίνηση των σπερματοζωαρίων. Όταν αναστέλλεται η δράση της καλσινευρίνης, το ενδιάμεσο τμήμα γίνεται δύσκαμπτο και αποκτά μορφή γάντζου (δεξιά). Εικόνα: Miyata et al, Science, 2 October 2015
 

Ποιος είναι ο μηχανισμός δράσης;

Το κλειδί είναι η μείωση της κινητικότητας. Αν και δεν παρεμποδίζεται η παραγωγή των σπερματοζωαρίων, τα φάρμακα επηρεάζουν τη διαδικασία ωρίμανσης που συμβαίνει στην επιδιδυμίδα, αμέσως μετά την παραγωγή τους στους όρχεις. Ως αποτέλεσμα, το μαστίγιο γίνεται  τόσο δύσκαμπτο, στερώντας του τη δυνατότητα να περάσει τη διάφανη ζώνη του ωαρίου και να το γονιμοποιήσει.

Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν τα ποντίκια διότι το αναπαραγωγικό τους σύστημα έχει πολλές ομοιότητες με αυτό του ανθρώπου. Ωστόσο τα φάρμακα αυτά,  λόγω  της ανοσοκαταστολής που προκαλούν, είναι σαφές ότι δε μπορούν να χρησιμοποιηθούν απευθείας στον άνθρωπο.

Φυσιολογικά, η καλσινευρίνη του σπέρματος  ενισχύει την ευκαμψία της ουράς του σπερματοζωαρίου (αριστερά). Κατά την επίδραση με κυκλοσπορίνη Α (CsA) και FK506 η δράση της καλσινευρίνης αναστέλλεται και η ουρά του σπερματοζωαρίου γίνεται δύσκαμπτη με αποτέλεσμα μη μπορεί να κινηθεί αποτελεσματικά ώστε να γονιμοποιήσει το ωάριο (δεξιά). Graphic: The Why Files, adapted from Miyata et al, Science, 2 October 2015

Γιατί έχει τόση σημασία αυτή η μελέτη

Η απουσία ανδρικών αντισυλληπτικών έχει τόσο φυσιολογικούς όσο και κοινωνικούς λόγους εξηγεί ο Ikawa : “ Η ανάπτυξη των αντισυλληπτικών είναι εμφανώς δύσκολη - είναι η μόνη μορφή φαρμακευτικής αγωγής που δίνεται σε ένα εντελώς υγιές άτομο ... έτσι ο αριθμός των παρενεργειών πρέπει να είναι εξαιρετικά χαμηλός , πολύ χαμηλότερος από ό, τι είναι κοινά αποδεκτό για οποιαδήποτε άλλη φαρμακευτική αγωγή”.

Οι άνδρες της αναπαραγωγικής ηλικίας παράγουν εκατομμύρια σπερματοζωαρίων, ενώ οι γυναίκες απελευθερώνουν ένα ωάριο κάθε μήνα, έγραψε. “Το γεγονός αυτό καθιστά τον στόχο πολύ πιο δύσκολο, και είναι επίσης ο λόγος γιατί η έρευνα στοχεύει στην ωρίμανση των σπερματοζωαρίων, πριν την απελευθέρωσή τους, όπως φαίνεται στη μελέτη μας.”

“Ένας άλλος παράγοντας είναι ο φόβος ότι ένα ανδρικό αντισυλληπτικό μπορεί να προκαλέσει μόνιμη στειρότητα.  Ακόμα κι αν ο στόχος είναι να  αποφευχθεί πλήρως αυτός ο κίνδυνος ώστε τα ανδρικά αντισυλληπτικά να γίνουν τόσο ασφαλή όσο και τα γυναικεία, δεν ξέρουμε κατά πόσον οι άνδρες θα σταματήσουν να θεωρούν την ιδέα του αντισυλληπτικού «επικίνδυνη» για τη γονιμότητά τους”.

Στόχος των ερευνητών είναι να αναπτύξουν μια φαρμακευτική αγωγή που θα μιμείται τη δράση των CsA και FK506 αλλά δεν θα επηρεάζει την ανοσολογική απόκριση και θα μπορεί να χορηγείται ως  χάπι σε συγκεκριμένη δόση. “Καθώς η κατανόησή μας γύρω από  τους μηχανισμούς αναπαραγωγής αυξάνονται, τόσο θα τελειοποιούνται και οι μέθοδοι ελέγχου της γυναικείας αλλά και ανδρικής γονιμότητας”  αναφέρει ο Ikawa.

Haruhiko Miyata et. al (2015) Sperm calcineurin inhibition prevents mouse fertility with implications for male contraceptive, Science DOI: 10.1126/science.aad0836

Το σπερματοζωάριο, το ωάριο, και οι εντυπωσιακές εκρήξεις της γονιμοποίησης…

Σπίθες ψευδαργύρου εκτοξεύονται κυριολεκτικά, όταν ένα ωάριο και ένα σπερματοζωάριο συναντηθούν. Μια ομάδα ερευνητών συνέλαβε εικόνες που απεικονίζουν αυτές τις εκρήξεις τη στιγμή της γονιμοποίησης.

Η νέα μελέτη διεξήχθη από ερευνητές του Πανεπιστημίου Northwestern, χρησιμοποιώντας μεθόδους τελευταίας τεχνολογίας. Η ερευνητική ομάδα ισχυρίζεται ότι είναι η πρώτη που κατάφερε να συλλάβει εικόνες τέτοιων  μοριακών πυροτεχνημάτων καθώς και το σημείο της πηγής των σπινθήρων ψευδαργύρου.

Η μελέτη αναφέρει ότι οι διακυμάνσεις του ψευδαργύρου διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην ρύθμιση των βιοχημικών διεργασιών, που απαιτούνται για τη μετάβαση ενός υγιούς ωαρίου σε έμβρυο.  Μια τέτοια πληροφορία μπορεί να αποδειχθεί ιδιαίτερα  χρήσιμη για τη βελτίωση των μεθόδων της(IVF) in vitro γονιμοποίησης.

Η Tereza Κ Woodruff, αρθρογράφος της μελέτης και διευθυντής του Ινστιτούτου Ερευνών Υγείας των Γυναικών στο Northwestern University Feinberg School of Medicine, αποκαλύπτει ότι η ποσότητα του ψευδαργύρου που απελευθερώνεται από ένα ωάριο μπορεί να αποτελέσει σημαντικό δείκτη  για τον εντοπισμό ενός υψηλής ποιότητας γονιμοποιημένου ωαρίου, κάτι που δεν ήταν δυνατόν έως  τώρα. Η Woodruff πρόσθεσε ότι η δυνατότητα ανίχνευσης των καλύτερων ωαρίων σημαίνει ότι θα απαιτείται η μεταφορά  λιγότερων εμβρύων  κατά τη διάρκεια της θεραπείας γονιμότητας.

Η Woodruff υποδηλώνει ότι η ομάδα των ερευνητών έχουν αναπτύξει έναν αισθητήρα φθορισμού, ο οποίος μπορεί να εντοπίζει τις δραστηριότητες του ψευδαργύρου σε ζωντανά κύτταρα. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν  περίπου 8.000 διαμερίσματα στο ωάριο, το καθένα από τα οποία περιέχει  περίπου ένα εκατομμύριο άτομα ψευδαργύρου. Τα διαμερίσματα αυτά, απελευθερώνουν το φορτίο του ψευδαργύρου τους ταυτόχρονα σε μια συντονισμένη διαδικασία, παρόμοια με την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο ή με την απελευθέρωση της ινσουλίνης στο πάγκρεας.

Ο Thomas V. O'Halloran, επίσης αρθρογράφος της μελέτης, αποκαλύπτει « κατά τη γονιμοποίηση του ωαρίου,  βλέπουμε το ωάριο να απελευθερώνει  χιλιάδες πακέτα, καθένα από  τα οποία περιέχει εκατομμύρια άτομα ψευδαργύρου και στη συνέχεια να σταματάει. Έπειτα, ακολουθεί άλλη μια  έκρηξη απελευθέρωσης ατόμων ψευδαργύρου. Κάθε ωάριο έχει περίπου τέσσερις έως πέντε περιοδικές τέτοιες εκρήξεις.«Είναι όμορφο να βλέπεις μια τέτοια ενορχήστρωση, σαν μια ζωντανή συμφωνία. Ξέραμε ότι ο ψευδάργυρος απελευθερωνόταν από το ωάριο σε τεράστιες ποσότητες, αλλά δεν είχαμε ιδέα για τον τρόπο που γινόταν αυτό», λέει ο O'Halloran.

Η μελέτη επίσης, υποδεικνύει τον τρόπο με τον οποίο τα ωάρια διανέμουν και διαμερισματοποιούν  τον ψευδάργυρο για τον έλεγχο της ρύθμισης των αναπτυξιακών διαδικασιών που επιτρέπουν στο ωάριο να εξελιχθεί σε  ένα υγιές έμβρυο. Ο ψευδάργυρος αποτελεί τμήμα ενός κύριου διακόπτη ο οποίος ελέγχει την απόφαση να αναπτυχθεί σε ένα τελείως νέο γενετικό οργανισμό. « Αρχικά, το ωάριο θα πρέπει να εξασφαλίσει την αποθήκευση του ψευδαργύρου και στη συνέχεια να απελευθερώσει τμήμα του για την επίτευξη της ωρίμανσής του, της γονιμοποίησής του αλλά και για την έναρξη της εμβρυογένεσης», δηλώνει ο O'Halloran. Πόσος ψευδάργυρος όμως απαιτείται για αυτή την αξιοθαύμαστη διαδικασία, και που εντοπίζεται ενδοκυτταρικά? Χρειαζόμαστε περισσότερα δεδομένα για να κατανοήσουμε τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται καθώς το ωάριο εξελίσσεται σε ένα νέο οργανισμό», αναφέρει ο O'Halloran. « Έπρεπε να αναπτύξουμε μια πληθώρα μεθόδων για να πειστούμε ότι αυτό που βλέπουμε είναι σωστό. Η επιστήμη έχει να κάνει με το να δοκιμάζει κανείς τις ιδέες του και με τον επανέλεγχο αυτών των ιδεών. Όλα μας τα αποτελέσματα κατέληγαν στο ίδιο συμπέρασμα: ο ψευδάργυρος προέρχεται από πακέτα που ονομάζονται κυστίδια,  τα οποία βρίσκονται κοντά στην επιφάνεια του κυττάρου».

Οι ερευνητές επί του παρόντος  εργάζονται  για να δουν εάν οι εκρήξεις του ψευδαργύρου μπορούν να συσχετιστούν  με την ποιότητα των ωαρίων, κάτι που θα αποτελέσει κλειδί για τη βελτίωση των θεραπειών γονιμότητας.

Η μελέτη έχει δημοσιευθεί στο περιοδικό Nature Chemistry με τίτλο : “ Quantitative mapping of zinc fluxes in the mammalian egg reveals the origin of fertilization-induced zinc sparks”.

Το παρακάτω βίντεο δείχνει το ωάριο τη στιγμή της γονιμοποίησης και οι θερμές εστίες φθορισμού αποκαλύπτουν τα κυστίδια που είναι γεμάτα με άτομα ψευδαργύρου τα οποία εκρήγνυνται για να δημιουργήσουν σπίθες που χορεύουν γύρω από το νεοσχηματισμένο έμβρυο